马云（yún）飞和高寒婚礼（lǐ）的当天，来了一个（gè）不（bú）速之客——“五号特工组（zǔ）”的老（lǎo）朋友老于，恳请他们再次（cì）出山，执行一项（xiàng）别人无法完成的任务：追（zhuī）查盗窃美国核武器资料的双料间谍吉（jí）川猛夫。为此（cǐ），高寒做了落（luò）跑新娘（niáng），跟随（suí）欧（ōu）阳剑平和（hé）李智（zhì）博赶（gǎn）赴云南接受任（rèn）务，马云（yún）飞和何坚也被迫出（chū）山，于是“五号特（tè）工组”五位成员（yuán）：语言（yán）专家（jiā）欧阳（yáng）剑平、爆破专家李智博、特工马云飞、密码专家（jiā）高寒、“神偷”何坚（jiān）再次集结上（shàng）了前（qián）线。同（tóng）时，日本方面派出了他们的（de）杀手锏（jiǎn），酒井朝（cháo）香（xiāng）——她是酒井美（měi）惠子的（de）亲妹（mèi）妹，一个（gè）手腕更（gèng）加毒辣凶狠的高级女间谍。

“五号特工组”出（chū）师不利（lì），被吉川猛（měng）夫还没有暴（bào）露的同（tóng）伙陷害入狱，五号无奈之下（xià）集体越狱……一面躲避美军（jun1）的追（zhuī）捕，一面追击吉川猛夫，最终揪出（chū）了美（měi）军内部的叛徒，抢在酒井朝（cháo）香之前找到（dào）了失窃的（de）核武（wǔ）器资料。

战事（shì）愈演（yǎn）愈（yù）烈，前（qián）方战场的士兵出现了大规模病毒（dú）感染，五号特工（gōng）组（zǔ）受命调查，路上和这场病毒（dú）站的祸首桥本失之交臂。桥（qiáo）本还是个视科学试验高（gāo）于一切（qiē）的科学怪（guài）人（rén），他给高（gāo）寒（hán）注射了（le）病毒，把她当试验品绑架走，一路细心的保（bǎo）护研究。马云（yún）飞、李（lǐ）智博（bó）、何坚深入滇（diān）缅边境，经（jīng）过（guò）艰难的（de）丛林追击战，摸到了敌（dí）人在缅甸境（jìng）内的（de）生化基地。此时（shí），高寒为了（le）拿到病（bìng）毒血清，街救前线（xiàn）的大批（pī）战士（shì），也（yě）差点（diǎn）献出了生命。

战（zhàn）事紧急，正面战场物（wù）资短缺。蒋介石盯上了阎锡山早（zǎo）年私藏的军火，阎锡山（shān）以军（jun1）火库（kù）建造者李阳失（shī）踪为由，不为蒋介石提供军需。戴笠不得不再次求助于五号特工组，让马云飞（fēi）四人潜入山西，寻找军火（huǒ）库建造者李阳（yáng）的下落。五号特工（gōng）组利（lì）用日军（jun1）司令（lìng）风间义博（bó）嗜爱中（zhōng）国画（huà）的喜好（hǎo），窃得（dé）蒋介石（shí）家里的古代名画为诱饵，钓了风间义博上钩。籍由卖画，深入风间义博居住的司令部，趁机偷拍日军晋中会战（zhàn）战斗记（jì）录和花名册，此时酒井也来了，马云飞巧妙（miào）周旋，在被识破的前夕，顺利逃出日军司令部。五号按（àn）图索（suǒ）骥，马云飞、何坚（jiān）通过假（jiǎ）招供的手（shǒu）段，进入康（kāng）坑归化监狱。俩人费尽周（zhōu）折，终于取得了监狱里犯人（rén）领袖朱非的信（xìn）任，协助（zhù）他越（yuè）狱。朱非行动失（shī）败，临（lín）死（sǐ）前（qián）告诉马云（yún）飞，自己就（jiù）是李阳，五（wǔ）号终于抢在日本人之前找到军（jun1）火库。

五（wǔ）号特工组带着宋美龄心爱的国画回到重（chóng）庆，准备完璧归赵，一下飞机就碰到（dào）了来华（huá）援助的美国（guó）飞虎（hǔ）队队长陈纳（nà）德在机场遇袭。五（wǔ）号特工（gōng）组没来得及脱身（shēn），被老（lǎo）于和戴笠堵在了门口。五号从重（chóng）庆机场枪击现场查起，利用物（wù）理、枪械等知识，依靠（kào）心（xīn）理学和推（tuī）理演绎等手段（duàn），从极为有（yǒu）限的线索中还（hái）原了枪击现场，并沿着（zhe）蛛丝马迹，彻底瓦解了日本人（rén）了刺（cì）杀阴谋。揭开真相后，马云飞等人奉（fèng）命（mìng）保（bǎo）护陈（chén）纳（nà）德来重庆；陈（chén）纳德（dé）夫人为（wéi）了确保陈纳德安全，还请来了（le）美国的安全顾问罗特（tè）。罗特到达（dá）后，对马云飞等人的行动多有指（zhǐ）责，而层出不穷的意（yì）外，也让五号特工组屡屡陷入（rù）被动（dòng）。马云（yún）飞等人几经周折，发（fā）现一切事件的真凶，是安全（quán）顾问罗特（tè）造成的——这家（jiā）伙是个（gè）冒牌货。

五号特工（gōng）组（zǔ）接到中国远征军孙立人将军的（de）邀请，送（sòng）一份重要的河道图去缅甸，和（hé）他们通行的还有随行记者（zhě）崔媛媛，马云（yún）飞的老同学，高寒为此吃（chī）醋不已（yǐ）。他（tā）们都不知道此时的崔媛媛其实是易容（róng）后的（de）酒井朝香，酒井杀害并冒充崔媛媛跟着五号的目的是混入远征军基地，配合日本轰炸机实施轰炸（zhà）。只有高寒一个人识破了崔（cuī）媛（yuán）媛的面目，其（qí）他人（rén）却都认为她是在（zài）吃醋起疑，不相信她的（de）话（huà）。当（dāng）大家一个个被易容的酒井送进陷阱，指引日本（běn）轰炸机的篝火即将被点燃的时候，离队许久的（de）欧（ōu）阳（yáng）剑平带（dài）着陈（chén）纳德（dé）的救（jiù）援赶到。酒（jiǔ）井（jǐng）朝香重蹈了她姐姐的命运，五号（hào）特工组（zǔ）又一次（cì）团聚，高寒和马云（yún）飞这一（yī）对恋人却（què）成为了陌路。